血清胱抑素c与性心力衰竭严重程度及近期预后的相关性研究.pdf
李丽文 马宏
【摘要】 慢性心力衰竭（CHF）是各种心血管疾病发展的终末阶段，是导致心脏病患者死亡最主要的原因。近年来有研究表明，血清胱抑素C与心功能水平和心室重构密切相关，可能是慢性心力衰竭的独立预测因子。本文对血清胱抑素C水平与慢性心力衰竭关系的研究进展做一综述，以期为慢性心力衰竭的早期诊断提供帮助。
【关键词】 血清胱抑素C； 慢性心力衰竭； 关系
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.10.090 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）10-0181-03
【Abstract】 Chronic heart failure （CHF） is the terminal stage of various cardiovascular diseases and the main cause of death in patients with heart diseases.In recent years，studies have shown that cystatin C，the index of early renal damage，is closely related to chronic heart failure，which include cardiac function and ventricular remodeling.And it may be an independent predictor of chronic heart failure.This article reviews the progress in the study of the relationship between serum cystatin C and chronic heart failure.So as to provide help for the early diagnosis of chronic heart failure.
【Key words】 Serum cystatin C； Chronic heart failure； Relation
First-authors address：The Fourth Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Baotou 014030，China
近年來，高血压、冠心病等心脏疾病的患病率日趋升高，由此导致慢性心力衰竭的发病率也呈逐年上升趋势。慢性心衰有着极高的致死率和致残率，严重威胁着人类健康。因此早期发现心力衰竭并进行及时有效的治疗，降低其发病率和死亡率显得尤为重要。目前临床医生将B型脑钠肽（BNP）视为诊断心力衰竭的“金标准”，但多项研究表明BNP对慢性心衰的诊断价值远不如急性心衰，且受年龄、体重、肾功能等多方面影响[1]。故单一通过BNP判断慢性心力衰竭的严重程度难免出现偏差。因此临床上急需寻找出对于慢性心力衰竭更有意义的指标，以更好的判断病情和评估治疗。近年来有研究表明，血清胱抑素C与慢性心力衰竭心功能和心室重构密切相关，可能是慢性心力衰竭的独立预测因子。本文对血清胱抑素C水平与慢性心力衰竭关系的研究进展做一综述。
1 血清胱抑素C
血清胱抑素C（Cys-C）是一种由122个氨基酸残基组成的低分子量蛋白质，是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂[2]。血清Cys-C只能通过肾脏代谢，由于其分子量较低，故能完全经肾小球滤过，在近曲小管被重吸收后被完全代谢分解[3]。所以正常情况下，人体血清中的Cys-C含量是很有限的，且其含量不受年龄、炎症反应、肌肉及饮食的影响。因此，血清Cys-C是反映肾小球滤过率的理想标志物，能较血肌酐、尿素氮更为敏感的反应肾脏的损害，目前被认为是评价早期肾损害的指标之一[4]。
2 血清胱抑素C与慢性心力衰竭
近期有研究发现，血清Cys-C不仅能反应早期肾损害，它还可能参与了心血管系统疾病的病理生理过程 [5]。经过十几年的研究，学者们总结出了血清Cys-C可能是通过以下四种机制参与心力衰竭的发生与发展的。（1）心室重塑：是血清Cys-C参与慢性心衰最可能也是最直接的机制[6]。研究表明，心室重塑的病理机制不仅包括心肌细胞的损伤，还包括细胞外基质重塑。心肌胶原合成与降解失衡是导致心肌细胞外基质重塑发生的原因[7]。Cys-C作为一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，它能抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，从而抑制弹力纤维的破坏，并且促进胶原纤维的降解，影响心室和血管壁的重塑[8]。早在1990年就有研究发现，胱抑素C被细胞分泌后不仅存在于生物的体液中，同样存在于生物体的心肌纤维中。基于此，Tsaprailis等[9]曾研究发现，心肌纤维中高水平的Cys-C能导致胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ和纤维细胞的积累，而纤维化和胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ的增加目前已被证实是心脏功能衰竭的常见原因之一。由此可推之，血清中Cys-C的升高同样提示了心室的结构已发生了改变。（2）动脉粥样硬化：半胱氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C之间的不平衡已经显示在人类动脉粥样硬化和动脉瘤主动脉病变中。有研究发现，胱抑素C可以在人的动脉血管壁上产生淀粉样物质，促进脂质斑块和纤维帽的形成。同样有研究通过实验研究发现，小鼠血Cys-C表达降低的同时，冠状动脉粥样硬化的发生率也在随之减小[10]。推测其机制可能是由于血清Cys-C抑制了体内半胱氨酸蛋白酶的活性，使得细胞内多余物质的清除受到影响，进而造成细胞外基质产生及降解失衡，这种失衡持续发展就会使动脉管壁发生粥样硬化[11]。（3）氧化应激： Dandana等[12]研究发现血清Cys-C水平与谷胱甘肽等氧化应激参数水平呈正相关趋势，推测血清Cys-C可能促进或参与了氧化应激发生，介导心肌细胞的凋亡。（4）炎症机制：有研究表明血清Cys-C与超敏C反应蛋白、MMP-9等炎症因子呈正相关趋势，推测其可能通过参与体内的炎症反应促进心力衰竭的发生[13]。
与此同时，临床方面的研究也有很大进展。Sarnak等人在矫正肾功能的影响因素后，率先发表了血清Cys-C是老年人心力衰竭的独立危险因素的研究结果[14]。Patel等[15]研究发现高水平的血清Cys-C与左室质量增加和室间隔增厚有关。Huerta 等[16]通过对140名患有射血分数保留性心力衰竭的高血压患者研究发现，血清Cys-C增加了血管的舒张功能障碍，与射血分数保留的心力衰竭有关，且结果独立于肾功而存在。王超权等[17]研究发现，高血清Cys-C的缺血性心力衰竭患者，其住院病死率及再入院率均明显增加。尹杰[18]通过随访观察和回归分析，得出高水平的血清Cys-C是慢性心衰患者近期预后不良的独立危险因素的结论。美国Matana等[19]经过研究发现，血清Cys-C水平与心衰严重程度呈正相关，从而得出血清Cys-C水平可用于心力衰竭的診断和危险分层的结论。美国的一项大样本量研究，对社区老人进行八年随访后发现，当血清Cys-C>1.2mg/L时心血管事件的发生率更高[20]。Tang等[21]通过临床研究发现，血清胱Cys-C水平的升高与晚期左心室舒张功能障碍和右心室收缩功能障碍呈正相关趋势。
但也有研究表明，血清Cys-C水平与慢性心衰之间关联并无统计学意义，尚不能将用其水平评价慢性心衰的严重程度[22]。另外，血清Cys-C在恶性肿瘤、类风湿性关节炎、急性脑梗死等疾病中均有升高趋势，应注意鉴别[23]。
BNP作为心衰标志物，已获得国内外认可。之后有大量研究证实，超敏C反应蛋白、高敏肌钙蛋白在心衰患者中有轻度升高，且 BNP 联合超敏C反应蛋白、BNP 联合高敏肌钙蛋白诊断优于BNP的单独诊断[24]。近些年研究发现与心衰相关的生物标志物还有很多，如：脂联素、内皮素、血尿酸、血清胱抑素C、甲状腺素、D-二聚体等。其中血清胱抑素C由于其检测项目都包含在常规化验中，不需额外血液样本，且其稳定性高、半衰期长，具有快速、准确、经济、方便等优点而日益受到临床工作者的重视。
慢性心衰患者由于心功能下降，心输出量减少，从而导致肾血流量降低，肾小球滤过率下降[25]。而血清Cys-C是反应早期肾损害的指标，故慢性心衰患者血清Cys-C水平有所升高看似是理所当然的。那么就有问题出现了，当一个心衰患者血清Cys-C水平升高时，无法判定是心衰导致肾功能受损从而导致其水平升高，还是其参与了心衰的发生发展过程，是心力衰竭的发病因素之一。也就是说，血清Cys-C水平与心衰的因果关系仍然无法明确。或者基于前人的研究，我们更大胆的推测，这可能是一个恶性循环的过程。除此之外，仍存在一些其他的问题，例如：界值如何确定，有哪些影响因素，血清Cys-C水平在慢性心衰中升高的机制及参与心衰的途径观点不一等，以上问题均有待进一步研究解决。
参考文献
[1] Johannes C，Martin K，Theresa A，el al.Quantifying the added value of BNP insuspected heart failure in general practice： an individual patient datameta-analysis[J].Heart，2011，97（12）：959-963.
[2]尹杰.血清胱抑素C水平对慢性心力衰竭患者近期预后的临床研究[J].检验医学与临床，2015，12（13）：1848-1849.
[3]魏丽丽，徐新娟，珠勒皮亚·司马义.血清胱抑素C在高血压患者肾功能评价中的应用[J]中华高血压杂志，2014，22（1）：79-80.
[4] Rule A D，Lieske J C.Cystatin C is more than GFR，and this may be a good thing[J].J Am Soc Nephrol，2011，22（5）：795-797.
[5] Salgado J V，Neves F A，Bastos M G，et al.Monitoring renal function：measured and estimated glomerular filtration rates-a review[J].Braz J Med Biol Res，2010，43（6）：528-536.
[6] Tousoulis D，Michalea S，Siasos G，et al.Cystatin-C serum levels and vascular function in heart failure[J].int J cardiol，2014；173（3）：542-544.
[7]高阳，杨国杰.老年心衰患者血清胱抑素C与左心室重构的相关性[J].中国老年学杂志，2012，32（18）：3890-3891.
[8] Xie L，Terrand J，Boyer J，et al. Association between cystatin C and inflammation in patients with essential hypertension[J].Clin Exp Nephrol，2010，87（4）：628-635.
[9] Tsaprailis G，Boyer J，Chen Q M.Cystatin C increases in cardiac injury： a role in extracellular matrix protein modulation[J].Cardiovasc Res，2010：87（4）：628-635.
[10] Sukhova G K，Wang B，Libby P，et al.Cystatin C deficiency increases elastic lamina degradation and aortic dilatation in apolipoprotein E-null mice[J].Circ Res，2005，96（3）：368-375.
[11] Tousoulis D，Michalea S，Siasos G，et al.Cystatin-C serum levels and vascular function in heart failure[J].Int J Cardiol，2014，173（3）：542-544.
[12] Dandana A，Gammoudi I，Chalghoum A，et al.Clinical utility of serum cystatin C in predicting coronary artery disease in patients without chronic kidney disease[J].J Clin Lab Anal，2014，28（3）：191-197.
[13] Ge C J，Lü S Z，Feng L X，et al.Combined effect of atorvastatin and probucol on plasma cystatin C levels and severity of coronary lesion in patients with borderline coronary lesion[J].Chin Med J，2012，125（14）：2472-2476.
[14] Sarnak M J，Katz R，Stehman-Breen C O，et al.Cystatin C concentration as a risk factor for heart failure in older adults concentration as a risk factor for heart failure in older adults[J].Ann Intern Med，2005，142（7）：497-505.
[15] Patel P C，Ayers C R，Murphy S A，et al.Association of cystatin C with left ventricular structure and function：the Dallas Heart study[J].Circ Heart Fail，2009，2（2）：98-104.
[16] Huerta A，Lopez B，Ravassa S，et al.Association of cystatin C with heart failure with preserved ejection fraction in elderly hypertensive patients：potential role of altered collagen metabolism[J].J Hypertens，2016，34（1）：130-138.
[17]王超权，徐耕，程刚.血清胱抑素C水平对缺血性心力衰竭患者近期预后的影响[J].中国循环杂志，2009，24（1）：28-30.
[18]尹杰.血清胱抑素C水平對慢性心力衰竭患者近期预后的临床研究[J].检验医学与临床，2015，12（13）：1848-1849.
[19] Matana A.Can the difference in serum concentration of urea and cystatin C be used in diagnosis and prognosis of heart failure？[J]. Med Hypotheses，2014，83（3）：401-403.
[20] Moran A，Katz R，Smith N L，et al.Cystatin C concentration as a predictor of systolic and diastolic heart failure[J].J Card Fail，2008，14（1）：19-26.
[21] Tang W H，Van L F，Shrestha K，et al.Impact of myocardial function on cystatin C measurements in chronic systolic heart failure[J].J Card Fail，2008，14（5）：394-399.
[22] Peeters J M，Sanders-van W S，Bektas S，et al.Biomarkers inoutpatient heart failure management； Are they correlated to and do they influence clinical judgment[J].Neth Heart J，2014，22（3）：115-121.
[23] Zhang J B，Lyu X H，Wang J，et al.Serum cystatin C and cerebarl microbleeds in patients with acute cerebarl stroke[J].Journal of Clinical Neuroscience，2014，21（2）：268-273.
[24]林敏瑜，刘菁.慢性心衰患者NT-proBNP、血浆肌钙蛋白I、hs CRP检测的意义[J].心血管康复医学杂志，2012，21（4）：379-382.
[25] Qiu S，Wu C，Kato TS，et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin and cystatin C for the prediction of clinical events in patients with advanced heart failure and after ventricular assist device placement.[J].
J Heart Lung Transplant，2014，33（12）：1215-1222.
（收稿日期：2017-11-10）
